卵圆孔未闭相关非卒中性疾病防治中国专家共识

随着近年来对卵圆孔未闭（PFO）研究的不断深入，PFO相关卒中的循证医学证据充分，其处理策略已得到国内外的一致认可，相继制定了PFO相关共识或指南。目前，临床上除对PFO相关卒中患者进行介入封堵PFO外，PFO合并其它疾病患者接受 PFO封堵的数量也快速增长，但PFO相关非卒中性疾病的循证医学证据尚不充分，国内外尚缺乏指导性文件。为了规范PFO介入治疗，结合国内外PFO临床应用和临床研究领域的最新进展，中国人体健康科技促进会结构性心脏病专委会和中国医师协会神经内科分会组织国内相关领域专家，经多次讨论形成了《PFO相关非卒中性疾病防治中国专家共识》。本共识涉及的疾病除偏头痛外，多数为临床上发病率偏低、患者群体较小的疾病，同时目前针对PFO相关非卒中性疾病的临床研究尤其是高质量随机对照临床研究较少。本共识证据和推荐意见的评价方法采用推荐分级的评估、制定与评价，见表1和表2。

一、疾病背景：

卵圆孔是胚胎时期心房间隔的原发隔和继发隔未完全融合所遗留的裂隙样通道，出生后逐渐闭合，3岁以上仍未闭合称之为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），成人PFO发生率约为 20～34% 。近年来，随着对 PFO研究的不断深入，发现其特殊的解剖结构易于（条件性）介导血液从右向左分流，与一些疾病相关，形成PFO相关综合征，包括PFO相关性卒中和PFO相关非卒中性疾病，如偏头痛、减压病、斜卧呼吸-直立性低氧血症和系统栓塞等。

二、由卵圆孔未闭引起的相关非卒中性疾病

偏头痛（migraine）是最常见的原发性头痛之一，其临床表现为反复发作、搏动性中重度头痛，头痛部位单侧或双侧均可发生，可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声。约14%的偏头痛患者发作前可出现局灶性神经功能缺损即先兆症状，其中以视觉先兆最为常见，此外也包括感觉先兆、运动先兆等，先兆症状多于头痛前出现，也可与头痛伴随。大约10%偏头痛患者为有先兆偏头痛，80%偏头痛患者为无先兆偏头痛，部分患者为两者的混合型。我国的偏头痛年患病率为9.3%，世界卫生组织将偏头痛列为第二大失能性疾病，是导致50岁以下人群失能的最主要原因，其所致的失能超过所有其他神经系统疾病产生疾病负担的总和。然而，偏头痛的发病机制目前尚未完全明确，近年来研究发现RLS（卵圆孔未闭分级）与偏头痛存在着密切的相关性。

（一）PFO 引起偏头痛的机制与假说

1.微栓子假说 当PFO引起心房水平出现RLS时，静脉系统内形成的微血栓进入左心房，随动脉血进入大脑，导致局部脑组织灌注不足，引起短暂性缺氧，诱发皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD），引发偏头痛。微血栓引起的局部脑组织灌注不足，更易发生于后循环，比如枕叶皮质。相关功能部位的低灌注易引起视觉先兆，这与PFO相关性偏头痛中的MA(先兆偏头疼）更常见相一致。CSD动物模型也证实，空气微栓塞引起短暂的低灌注，可触发CSD。中国医学科学院阜外医院利用光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT），在偏头痛合并PFO的患者中，发现PFO内原位血栓发生率为12.2% 。西安交通大学第一附属医院发现伴PFO偏头痛患者枕叶皮层兴奋性高，对光刺激更为敏感。当PFO引起 RLS 时，静脉血中的某些可能诱发偏头痛的物质，如 5-羟色胺、一氧化氮、降钙素基因相关肽等，未经过肺循环代谢降解而直接进入动脉系统，除引起脑动脉扩张外，还可直接刺激三叉神经，引起偏头痛发作。有证据表明，PFO封堵术后患者随访期间外周血5-羟色胺水平降低27.27%，与仅行单纯药物治疗者差异有统计学意义（P=0.003 4）。

2.致头痛因子分流

3.脑血流自动调节功能异常在血压波动范围内，脑灌注可通过自动调节血管的收缩和扩张维持在一个相对稳定的水平。Guo等证实，与无RLS 的偏头痛患者相比，RLS患者的脑血流速度和 自动调节指数明显较低，提示脑血流自动调节功能受损，可能是联系偏头痛和RLS的潜在机制。

4. 遗传因素编码基因参与心脏发育的结构蛋白和转录因子的基因突变可能在一些 PFO合并偏头痛的遗传过程中发挥作用。2004年，Wilmshurst等首次提出PFO和偏头痛可能有共同的遗传基础。随后，2010年的一项meta分析研究了MTHFR 基因中的 C677T多态性和ACE基因中的I/D多态性是否与偏头痛相关，结果显示MTHFR 677TT基因型与MA风险的增加相关。Szczygiol等发现PFO在MTHFR纯合隐性基因型MA患者中的患病率显著增加，提示PFO和偏头痛可能有共同的遗传基础。

5.血小板激活PFO对血流的剪切力可激活血小板，使血小板释放活性代谢产物，引起偏头痛发作。LEARNER研究发现，与健康人相比，MA患者具有更高的促血栓表型和氧化应激改变，应用 P2Y12 受体拮抗剂作用可缓解偏头痛。CANOA研究亦发现氯吡格雷可减少房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）封堵后新发偏头痛。

我国对封堵 PFO 治疗偏头痛进行了大量研究，单中心报道封堵PFO有效率与国外基本一致，吉林大学一项随访5年的研究发现，封堵PFO对长期缓解偏头痛有效。究竟哪些偏头痛封堵PFO获益多，国人发现持续性RLS、对抗血小板药物敏感及MA等为预测因素。但应注意，封堵PFO也偶尔引起或加重偏头痛。

【推荐意见】

（1）推荐偏头痛患者，首先使用偏头痛常规药物治疗（1A）。

（2）推荐偏头痛患者，合并缺血性脑血管病/难治性偏头痛/易栓倾向，应进行PFO筛查（1B）。

（3）推荐偏头痛患者，合并 PFO-AS，应选择PFO封堵治疗（1A）。

（4）对于未能从常规药物治疗中获益的难治性偏 头痛患者，未发现其他偏头痛发病机制，如果有先兆症状/ASA/持续性RLS 或中～大量RLS/易栓倾向，相关学科综合评估认为PFO封堵的不确定获益较高，风险较低，建议选择PFO封堵治疗（2C）。

三、减压病

减压病（decompression sickness，DCS）是指机体从高压环境骤然转至低压环境时，体内原已溶解的气体（主要是氮气）超过了过饱和界限，在血液和组织中形成气泡，从而导致全身多个器官和部位，如皮肤、关节、骨骼、心血管系统、神经系统等的损伤。其严重程度取决于体内气泡的体积、数量、所在部位和持续时间等。临床表现复杂而多变，可表现为脉搏增快，皮肤粘膜紫绀、关节疼痛等，也可表现为肺栓塞或肺水肿，严重者可导致神经系统损伤、瘫痪、休克以致死亡。DCS 最常见于潜水作业、沉箱作业、开挖隧道的工人群体，以及特殊飞行史、非增压座舱式飞机驾驶员等。商用飞机飞行员，DCS的风险可以忽略不计。目前，DCS主要分为以下两种病理生理状态，其各自的临床表现概述如图2。伴有PFO的DCS具有早期出现症状、神经或皮肤损害为主、易再发的特点。

（一） PFO引起DCS的机制

减压不当可能引起DCS，而PFO的存在，则增加了潜水员发生DCS的风险。潜水者按照规范的减压流程进行上浮，由于环境压力下降，可能在其静脉系统内出现气泡，大多数情况下，这些气泡可以被肺组织过滤。个别情况下，当静脉循环中存在大量气体栓子时，可能会出现剧烈而严重的症状，例如咳嗽、呼吸困难甚至肺水肿。当潜水者体内存在 PFO时，则有可能由RLS而出现动脉气体栓塞，影响中枢神经系统。

【推荐意见】

（1）推荐对于已经发生DCS的患者，首先应通过改变生活方式、按照规定减压、减少潜水次数和潜水前吸入高浓度氧气等措施，降低减压事件的发生风险（1B）。

（2）不建议对潜水员进行PFO普遍性筛查（2B）。

（3）建议对于既往有偏头痛或隐源性卒中等病史，有ASD家族史，有DCS病史，且潜水频率非常高的潜水员，进行PFO筛查（2C）。

（4）对于有过DCS病史，排除了其他危险因素，高度怀疑DCS与PFO相关，不愿意停止潜水并改变DCS危险因素的患者，建议可以考虑经导管封堵 PFO（2C）。

（5）建议经影像学证实 PFO 封堵后完全无残余分流的潜水员，才能恢复无限制潜水，否则只能进行一些低风险的潜水等行动（2B）。总之，DCS 被认为是潜水员最常见的疾病之一。虽然近期的研究让PFO在其病理生理学中的作用得到了更好的解释。但对于存在PFO潜水员的日常医疗保健，无论是选择保守治疗还是 PFO介入治疗，都应基于医学专家、潜水专家和患者本人共同的决策。未来也需组织更大的随机对照临床研究，以阐明DCS的最佳预防和治疗方法。对于DCS患者的PFO应对流程见图3。

四、斜卧呼吸-直立性低氧血症

（一）斜卧呼吸-直立性低氧血症

斜卧呼吸-直立性低氧血症（platypnea-orthodeoxia syndrome，POS）是指以体位性低氧血症伴有呼吸困难为特征的罕见综合征，其特点为立位时气短明显加重，动脉血氧饱和度及氧分压明显下降，而卧位时明显缓解。POS多见于老年人和女性，其患病率尚不清楚。

POS病因不清楚，主要由心内分流、肺动静脉分流及肺内通气/灌注不匹配三种原因引起。任何引起肺动静脉分流的疾病都可能与POS有关，导致低氧血液从肺动脉向肺静脉右向左分流。如肺动静脉畸形或肝肺综合征。动静脉瘘通常位于肺基底部，血液从肺动脉向肺静脉右向左分流引起缺氧。在直立位时，这些区域的流量增加，因此分流增加。在肝肺综合征患者中，肺毛细血管和毛细血管前血管的扩张决定了通气－灌注不匹配、动静脉肺分流和肺泡－动脉氧弥散减少。立位缺氧与直立时肺内血管扩张的优先灌注有关。心内分流引起 POS 最多见，最常见于PFO，也可见于ASD。

【推荐意见】

（1）推荐POS患者进行PFO筛查（1C）。

（2）关闭PFO之前，推荐常规进行标准化右心导管检查，明确 PFO 和 POS 的临床相关性（1C）。

（3）对于POS，既往无PFO-AS 且已排除其他缺氧原因的患者，建议关闭PFO（2C）。

五、外周（非脑血管）栓塞

反常栓塞不仅引起卒中，而且也引起心肌梗死、急性肢体缺血、肾梗死、脾梗死或肠系膜梗死等非脑血管周围栓塞（NCPE）。由于主动脉弓的解剖特点，血流易对大脑血管造成影响，较少影响外周血管，加之大脑对缺血更加敏感。因此，反常栓塞多关注脑血管事件，而对NCPE认识不足。NCPE 最常见的部位是四肢和冠状动脉，而肾、脾和肠系膜动脉罕见。据报道2%的四肢动脉栓塞与反常栓塞有关。反常栓塞引起的MI不足1%， 但根据全球每年约700万例MI估计，每年PFO反常栓塞引起的MI至少35000例。估算反常栓塞引起MI发生率为10例/100万人群。与PFO-AS 一样，反常栓塞引起NCPE主要是一个排他性诊断。2007年 Rigatelli提出了颅外反常栓塞的诊断标准，分为主要标准和次要标准。主要标准包括：有 PFO/筛状 ASA（可伴 ASA）、心脏超声检查提示分流存在、cTCD 提示分流呈淋雨或帘状、ST段抬高型 MI或非ST段抬高型急性冠脉综合征（冠状动脉正常）或临床相关的外周缺血证据 （超声证实既往无动脉疾患）。次要标准包括：有先兆偏头痛病史、MRI提示有脑缺血发作病灶、现在或过去为高凝状态。 封堵PFO预防NCPE复发，主要借鉴预防 PFOAS 的复发。PC试验虽也纳入了NCPE患者，但仅占研究人群的2.6%（11 例），无法就该亚组得出任何结论。最近一项多中心研究，比较了1136 例发生 血栓栓塞事件后接受 PFO 封堵术的连续患者，其中脑血管事件1099例（96.7%)、NCPE 37 例（3.3%），中位随访时间为3年。发现接受 PFO 封堵术的 NCPE 事件患者，其远期结果与脑血管事件相似，血栓栓塞事件的复发率非常低。

【推荐意见】

对于既往无PFO-AS，且临床排除其他栓塞病因的NCPE患者，发现PFO伴有ASA/持续性RLS或中～大量RLS，推荐关闭 PFO（1C）。

六、静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症

静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症。遗传性或获得性血栓形成倾向与较高的静脉血栓栓塞和缺血性卒中风险相关。高凝状态合并PFO并不罕见，患病率为5%～31%，同时存在这两种情况可能会增加卒中风险。然而，有关PFO与隐源性卒中的RCT研究，基本上排除了许多有血栓形成倾向的潜在高危患者，无法根据前瞻性数据评估其卒中发生率和PFO封堵术的潜在保护作用。最近Buber等回顾性研究了136例PFO合并高凝状态患者，发现与接受抗凝或抗血小板治疗药物比较，PFO封堵合并抗凝治疗可使高凝状态患者CVA或TIA风险显著降低，但其房颤和其他严重不良事件的风险也增加。支持在高凝状态的高危患者人群中，至少应该考虑PFO封堵术。

【推荐意见】

（1）对于有深静脉血栓形成病史且既往无PFOAS的患者，不建议在抗栓治疗的同时关闭PFO（2C）。

（2）对于有血栓形成倾向且既往无PFOAS的患者，不建议在抗栓治疗的同时关闭PFO（2C）。

（3）对于有深静脉血栓形成或肺血栓栓塞症病史，有反常栓塞发作的患者，推荐抗凝治疗的同时关闭 PFO（1C）。

七、偶然发现PFO

偶然发现PFO在健康体检等检查时，常偶然发现PFO，特别是PFO合并ASA、持续RLS或大量RLS，告知这类人群为高危PFO，将引起一定的恐惧或心理负担。目前尚缺乏关于封堵解剖学上高危无症状PFO人群潜在益处的相关报道。这一人群中，PFO关闭的益处非常不确定，需要进一步的研究来确定这一种人群是否会从关闭中受益。

【推荐意见】 推荐对于偶然发现 PFO或儿童PFO人群，既往无PFO-AS，反对关闭PFO（1B）。

供稿 医技医学部 高琳盛

审稿 朱贺变