阜外华中心血管病医院心血管内科朱中玉主任医师再次荟萃分析：LDL-C是动脉粥样硬化主要的致病因素；是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)管理的主要、首要干预靶点^[1]。国内外指南推荐，ASCVD患者的LDL-C管理在以下几方面已达成基本共识：

（1）LDL-C降低一点，干预的效果好一点（the lower, the better）；

（2）越早干预，越早达标，效果越好（the earlier, the better）；

（3）干预时间越长，效果越好（the longer, the better）；

（4）LDL-C越平稳、变异性越小，效果越好（the less variable, the better）。

一、LDL-C低一点，干预的效果好一点（the lower, the better）  

动物试验发现，给动物喂养高胆固醇食物，升高血液中的LDL-C可促进动脉粥样硬化形成；反之，改回正常饮食，降低血LDL-C持续一段时间，动脉粥样硬化斑块会消退，这就是动脉粥样硬化的胆固醇学说^[1]。

目前，随着降低LDL-C的手段增多，能够把LDL-C降得更低，而且患者的心血管获益也越大。因此，对ASCVD患者LDL-C控制越来越严格：LDL-C降低一点，干预的效果好一点，其依据主要来自临床干预性研究^[2]。在他汀时代，从著名的4S研究、CARE研究到PROVE-IT-TIMI22研究，使用不同强度的他汀将ASCVD患者的LDL-C水平由4.9 mmol/L降到3.2 mmol/L（降幅35%，4S研究）、由3.2mmol/L降到2.5 mmol/L（降幅30%，CARE研究）及由2.7mmol/L降低到1.6mmol/L（降幅40%，PROVE-IT-TIMI22研究），MACE均不同程度的减少：LDL-C越低，心血管获益越好。而且，在PROVE-IT-TIMI22研究中，10.5%的患者（193名）LDL-C<1.04mmol/L，远低于当时指南推荐LDL-C<1.8mmol/L的目标值。如此低的LDL-C没有引起任何不良反应，而且似乎与疗效提高的趋势有关。这提示LDC-C进一步降低可能使ASCVD患者进一步获益，因此设计了Improve-IT研究：辛伐他汀基础上联合使用依折麦布，使LDL-C进一步降低到1.4mmol/L（从2.4 mmol/L降低到1.4 mmol/L，降幅41.6%）,随访6年MACE相对风险降低6%，绝对风险降低2%。在这项试验中，971名患者的LDL-C<0.78 mmol/L，这些低LDL-C水平患者没有检测到任何不良反应，并且在调整基线变量后，发现这些低水平LDL-C患者的心血管获益更好。2017年FOURIER研究公布，在他汀及依折麦布的基础上联合依洛尤单抗将LDL-C降低到0.78mmol/L（从2.4 mmol/L降低到0.78mmol/L，降幅67.5%），随访2.2年，MACE降低15%。因此，根据这些RCT研究结果，对于ASCVD患者，不同时期的指南对LDC-C目标值也逐渐由2.6mmol/L降到1.8mmol/L、由1.8mmol/L 降低到1.4mmol/L；而且对极高危ASCVD患者，LDL-C可降低到1.0mmol/L（IIb推荐）。

因此，从有效性方面，LDL-C越低越好，心血管事件的减少与LDL-C的对数降低呈线性关系，即使LDL-C水平非常低（低至0.25 mmol/L ，即10mg/dL），患者仍能获益，且也没有达到任何明显的平台期：有上限没有发现下限。但LDL-C降低到多少是安全的，其最低阈值是多少尚有争议。因为生物体细胞膜需要胆固醇维持其完整性，合成甾体类激素及胆酸需要胆固醇，如果胆固醇太低是否会影响细胞膜稳定性及激素合成是人们担心的问题。而FOURIER研究中有20.5%患者（2669名）的LDL-C<0.50mmol/L，该亚组中位水平为0.36mmol/L（IQR为0.28-0.44mmol/L），即使在LDL-C水平“超低”（0.28mmol/L）的患者中，仍能获益：LDL-C越低、心血管获益越大，且未观察到安全问题。然而，在随机对照试验中，关于LDL-C<0.375mmol/L（15 mg/dL）的长期安全性数据有限，因此，推测LDL-C安全性的最低阈值是0.375mmol/L（15 mg/dL），大于0.375mmol/L（15 mg/dL）应该不存在安全性问题。

另外，新生儿LDL-C的水平是0.5-1.0mmol/L（20-40 mg/dL）左右，新生儿代谢旺盛，如此低的LDL-C水平能满足新生儿的快速生长发育，尤其是大脑快速发育等生理要求，对成人也足够维持其生理功能。另外，6种遗传性疾病（如PCSK9功能缺失突变、家族性低β-脂蛋白血症、脂蛋白缺乏症、家族性混合型低脂血症、乳糜微粒滞留症和Smith-Lemli-Opitz综合征）患者的特征是先天性、终身性LDL-C超低水平（测不出—50mg/dL），终身没有ASCVD风险，但对生理功能也没有明显不良影响。综上所述，即使从长远角度，将LDL-C降低到0.75mmol/L（30mg/dL）的超低水平也不会引发安全性问题^[3]。

二、越早干预，越早达标，效果越好（the earlier, the better）

越早干预可以包含两方面的内容，一是指人生的早期，早期检测出LDL-C升高，早期降低LDL-C水平并终身维持低水平的LDL-C可以预防动脉粥样硬化的发生；其二指动脉粥样硬化疾病的早期，及早启动降脂治疗，及早达到指南推荐的目标，阻滞动脉粥样硬化的进程，稳定斑块，降低MACE的发生，改善ASCVD患者的预后，使患者获益。

目前认为，新生儿LDL-C为0.5-1.0mmol/L（20-40 mg/dL），在2岁时血浆LDL-C即可增加到1.8mmol/L（70 mg/dL），之后逐渐增加，至青少年时期增至2.75-3.0mmol/L（110-130mg/dL），有可能发生动脉粥样硬化。因此认为，动脉粥样硬化形成于人生的早期：动脉粥样硬化开始于儿童时期，青少年期可能就形成脂质条纹，脂肪条纹在长达几十年的胆固醇积累、动脉壁增厚、局灶性病变形成和细胞增多的过程中，经过数十年的无症状期，逐渐演变成更复杂的病变，然后出现血管事件引起循环系统、神经系统等的一系列症状。所以，动脉粥样硬化起始于人生早期，贯穿于整个人生历程。

LDL-C累积暴露量与动脉粥样硬化形成及总的斑块负荷有直接关系。LDL-C累积暴露量可由LDL-C水平×年龄（mmol-years或mg-years）来粗略评估，超过一定阈值（如5000mg-years）就会产生动脉粥样硬化。LDL-C累积暴露量越高发生心梗的风险也越高。即人生中越早发生LDL-C升高，且升高越严重，LDL-C累积暴露量就会越高，总的斑块负荷也越大，发生MACE的风险也越高^[4]。因此，早期检测出LDL-C水平升高，在人生早期进行干预（包括有益于心脏健康的饮食及药物治疗），降低LDL-C水平，能预防动脉粥样硬化斑块的形成与发展。如果发生了动脉粥样硬化，早期进行降脂治疗，斑块也会消退或进展延缓。最近一个研究显示，在人群中把LDL-C降低50%：由3.5mmol/L降低到1.75mmol/L，绝对值降低1.75mmol/L。与对照组相比，60岁开始治疗组的MACE风险降低27%，50岁开始治疗组的MACE风险降低37%，40岁开始治疗组的MACE风险降低46%，30岁开始治疗组的MACE风险降低52%，这表明越早开始治疗效果越好。纵向队列研究PESA-CNIC-santander研究在2010年至2014年招募了3471名健康志愿者（年龄40-55岁，36%的女性），没有ASCVD，且其基线和6年随访时的3维超声成像数据完整，每隔3年对颈动脉和股动脉进行3维超声成像检查并计算双侧颈动脉和股动脉共4个部位的斑块总体积（GPV，mm³）。亚临床动脉粥样硬化（subclinical atherosclerosis，SA ）的进展被定义为从基线到6年GPV增加100%，SA消退被定义为GPV从基线到6年减少了100%，SA稳定是指不符合上述进展或消退标准。随访6年的3次连续3维超声成像检查结果显示，32.7%的SA进展（其中17.5%是新出现的，15.2%是原有SA进展），2/3没有变化，只有8.0%的SA消退，而且消退发生于基线斑块负荷较小且LDL-C降低的患者。因此，早期降低LDL-C，在斑块负荷小时斑块易于消退。另外，也有大量冠脉内影像技术（包括IVUS、OCT 及NIRS）直接观察降脂治疗对冠脉斑块变化的研究，结果发现，降脂治疗早期是稳定斑块：增加纤维帽厚度、降低脂质含量（脂质弧度、坏死核心的大小及maxLCBI_4mm）及抗炎（减少巨噬细胞含量），长期（大于12月）才能逆转斑块，减少斑块负荷，但仅能使斑块负荷降低1-2%，不足以解释那么大的心血管获益。因此，降脂治疗获益主要来自斑块的稳定，预防ACS的复发^[5]。

总之，在人生的早期，及早发现LDL-C升高，早干预使LDL-C保持低水平或理想状态（70-80mg/dL），可以预防动脉粥样硬化的发生。即使发生了动脉粥样硬化，早期检查，及早发现动脉粥样硬化斑块，早期强化降脂，在动脉粥样硬化斑块早期或总的斑块负荷较小时可以使其消退或阻止其进展；在软斑块阶段可以消退或使其稳定，阻止其进展；但等到发展成纤维或钙化斑块，即使再强化降脂也不可能使其消退。因此，在这个意义上，越早降低LDL-C，防治ASCVD的效果也越好。

对于ACS的患者，越早期强化降脂效果越好。按照目前指南推荐，在ACS发生尽早开始应用高强度他汀以积极降低LDL-C，而且应该需要及早使LDL-C达标以改善患者的预后。因为ACS后再次发生MACE风险高，而且越早期风险越高。研究显示，ACS发生后出现再发MACE的36%发生在1月内，50%发生在3月内，因此需要及早使LDL-C达标，以降低ACS再发的风险。目前国内外指南推荐是若高强度他汀治疗4-6周不达标需要启动联合治疗，但是这种逐步联合的治疗策略可能需要8-12周才能使LDL-C达标，这样就不可避免的延迟了LDL-C达标时间，使这些极高危患者处于高复发风险之中。因此，目前的观点是对ACS患者及早积极强化降LDL-C治疗，早联合，早达标，患者的预后越好：越早干预，越早达标，效果越好。最近，SWEDEHEART注册研究分析了2005年1月-2022年1月期间56262名18-79岁的首次AMI患者，86%的患者院前没有使用他汀类药物。其中，46518名患者有出院2月及1年的血脂，平均随访5.4年，最长随访时间12年。随访期间发生7407例MACE，4115例死亡，3088例非致死MI。结果发现，ACS后2月及1年LDL-C都达标（LDL-C＜1.4mmol/L）的患者随访期间MACE、死亡及非致死MI发生率最低，2月达标而1年不达标或2月不达标而1年达标患者的风险次之，两个时间点都不达标患者的风险最高。因此认为，在MI后早期持续的LDL-C达标是改善ACS预后的关键。该研究的结论对目前ACS指南推荐的逐步递增的降脂策略提出挑战，需要在出院前或出院早期启始联合治疗的强化降脂策略以早期达标，改善ACS患者的预后。SWEDEHEART注册研究亦分析了AMI患者早期联合依折麦布对长期预后的影响^[6]。该研究包括2015-2022年因AMI住院且入院前没有应用他汀但出院时服用他汀类药物的35,826患者，根据出院是否应用依折麦布或开始应用时间分为3组：6040例（16.9%）早期接受依折麦布治疗（早期联合组，出院后12周内联合），6495例（18.1%）晚期接受依折麦布治疗（晚期联合组，出院后13-16周联合），23291例（65.0%）在出院16周内未接受依折麦布治疗（非联合治疗组）。所有组高强度他汀类药物使用率为98%，平均随访3.96年。结果显示：联合治疗组1年LDL-C达标率显著高于单用他汀组，而且早期依折麦布组1年内MACE的发生率最低（1.79/100患者年），其次为晚期依折麦布组（2.58/100患者年）；未接受依折麦布治疗组MACE的发生率最高（4.03/100患者年）。与接受早期联合治疗的患者相比，依折麦布晚期联合治疗的患者3年CV死亡的风险增加64%(HR1.64)，未接受依折麦布治疗的患者3年CV死亡风险增加83%(HR1.83)。因此，早期联合依折麦布可以改善患者预后，而晚期联合或不联合的患者MACE的风险增加，预后不佳。作者建议早期他汀类药物联合依折麦布应成为ACS标准的降脂治疗。因此，2023 ECS及2025年ACC/AHA ACS管理指南均推荐对于某些ACS患者（如不能耐受高强度他汀或基线LDL-C非常高、预计高强度他汀不能达标的患者），可考虑在住院期间即启动最大耐受剂量他汀联合依折麦布的强化降脂治疗策略，使LDL-C尽早达标，降低MACE风险（均为IIb推荐，B级证据水平）。PSCK9单克隆抗体可快速强效降低LDL-C，因此住院期间启动联合治疗可以使LDL-C快速达标，可能改善ACS的预后。最近一项现实世界研究分析了ACS住院期间开始联合PCSK9单克隆抗体对LDL-C达标率和MACE的影响。771名来自AT-TARGET-IT注册研究的ACS患者，在住院或出院时接受PCSK9单克隆抗体治疗。LDL-C中位数为137 mg/dL，在首次随访时LDC-C降至43 mg/dL。527名（68.3%）患者在首次随访（中位时间为住院后37天）时LDL-C达标。经过11个月的随访，LDL-C四分位数的事件曲线显示，LDL-C值越低，MACE、全因死亡率和缺血驱动的血运重建的风险也越低。因此，本研究证实了ACS患者住院期间使用PCSK9单克隆抗体进行早期强化降脂治疗的有效性及可行性。综上，ACS患者LDL-C早干预、早达标有其重要性及必要性。

动脉粥样硬化斑块的形成需要数年甚至数十年，因此阻止斑块进展或使斑块消退也需要长时间，而斑块的进展或不稳定可引发不良心血管事件，斑块的稳定或消退则可降低不良心血管事件发生的危险。因此，从理论上讲，降脂药物应用的时间应该是越长，防治MACE的效果越好。目前，也有许多循证医学证据支持这一理念。一项他汀应用时间与冠心病预后的荟萃分析，包括58项RCT，共148321名患者。结果显示：LDL-C每降低1mmol/L，第一年缺血性心脏病的风险降低11%，第2年降低24%，3-5年降低33%，到第6年及以后降低36%，随时间的延长，心血管获益增加。另一项包括他汀、依折麦布及PCSK9单抗降脂治疗时间与预后关系的荟萃分析^[7]，共21项降低LDL-C的临床试验被纳入分析，包含184012例患者，平均随访时间为4.4年。其中4项试验使用依折麦布和他汀类药物，15项试验仅使用他汀类药物治疗，2项试验比较了PCSK9抑制剂和安慰剂。治疗组和对照组之间LDL-C的平均差异随时间逐渐减小：1年时平均差异为1.05 mmol/L，3年后降至0.98 mmol/L，7年后降至0.54 mmol/L。尽管如此，结果仍显示：LDL-C每降低1 mmol/L，治疗1年后MACE风险降低12%；治疗3年后，MACE风险降低20%；治疗5年后，MACE风险降低23%；治疗7年后，MACE风险降低29%。提示随治疗时间的延长，虽然两组LDL-C差别减少，但患者心血管获益却增加。另外，对既往孟德尔自然随机研究（194427参与者，中位随访时间52年）、前瞻性队列研究（403501患者，中位随访时间12年）以及降胆固醇治疗（96552患者，中位随访时间5年）RCT研究的荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L ，观察时间为52年的遗传学研究患者的MACE降低55%，观察时间为12年的队列研究患者的MACE降低35%，观察时间为5年的干预研究患者的MACE降低21%，而LDL-C每降低2 mmol/L，观察时间为52年的遗传学研究患者的MACE降低75%，观察时间为12年的队列研究患者的MACE降低55%，观察时间为5年的干预研究患者的MACE降低35%。因此，LDL-C的降低程度越大，持续的时间越长，MACE的事件也越低，患者的预后也越好。

临床比较熟悉心率变异性及血压变异性，而且比较容易理解，例如，血压波动越大，血压变异性越大，MACE发生率越高；反之，血压越平稳，血压变异性越小，MACE发生率也越低。因此，血压变异性是评价降压药物效果的一个指标。但是，大家对LDL-C变异性与MACE发生率的关系不熟悉，不太理解。但临床研究发现，LDL-C变异性越大，LDL-C波动越大，以后发生MACE的风险也越大，而且能够促进冠脉斑块的进展。2015年TNT研究的事后分析研究共纳入9572例冠心病患者，LDL-C<130mg/dL，且至少有1次基线随访后LDL-C测量值的受试者。TNT试验中，受试者被随机分为阿托伐他汀80mg/d组或10mg/d组，并在第6个月、第9个月、第12个月和随后的每6个月进行随访，采用平均连续变异、标准差、变异系数和独立于均数的变异系数来评估随访期间的LDL-C变异性。主要终点为LDL-C变异性与任何冠脉动脉事件的相关性。结果显示，LDL-C每增加一个标准差，任何冠脉事件风险增加16%，任何心血管事件增加11%，死亡增加23%，心肌梗塞增加10%，卒中增加17%。因此，LDL-C变异性增大与不良预后相关。意大利的一项现实世界研究^[8]，入选3398名患者，随访时间中位数为56个月。结果显示，LDL-C水平每增加20 mg/dL，任何事件的风险都会增加6%（HR 1.06）。最近一项包括11个研究的荟萃分析^[9]，随访年数为4.2年至8.3年，结果显示，LDL-C标准差最高四分位数比最低四分位数MACE增加9%，全因死亡增加16%。2018年发表的一项Meta分析^[10]进一步展示了冠心病患者LDL-C变异性与斑块进展及临床心血管事件之间的关系：该研究共对9项临床试验的4976例冠状动脉粥样硬化患者进行了事后患者水平分析，患者在一系列药物治疗背景下接受连续冠状动脉IVUS检测，通过3、6、12、18、24个月时患者动脉粥样硬化脂蛋白水平的标准差来测量脂质参数的变异性。结果发现，LDL-C标准差增加9%的冠脉斑块进展风险。因此认为，LDL-C变异性增大促进冠脉斑块进展，导致不良心血管事件。所以，平稳降低LDL-C，LDL-C变异性越小，ASCVD患者的预后越好。

综上所述，ASCVD患者血脂管理的首要任务是LDL-C达标，目前对于LDL-C的管理理念是越早干预、越早达标、尽量低一点、越长时间及越平稳达标，ASCVD患者的临床预后越好。如果LDL-C达标，仍要关注残余血脂风险，降低甘油三酯及脂蛋白（a），使血脂全面达标，从而改善ASCVD患者的预后。

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作者简介：

朱中玉主任简介：河南省人民医院心脏中心及华中阜外心血管病医院心血管内科主任医师。主要从事冠心病的诊断与治疗，对心血管代谢性疾病的管理具有丰富的经验。于2007—2008年在法国卡昂大学医疗中心研修介入性心脏病学。是国家卫健委首批冠脉介入培训导师，河南省生物医学工程学会介入医学专业委员会副主任委员，海峡医学会心血管重症委员会常务委员。在国内外期刊发表专业论文50余篇，获河南省人民政府科学技术进步二等奖两项。

供稿：朱中玉

编辑：吴莹

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