这天早上，村口“情报中心”。老赵满脸不屑的说道：“看看老李家的丫头，别人家女孩都涂个红嘴唇，就她，涂个蓝嘴唇，是想闹哪样？”

老张满疑惑地打量了老赵一眼，才说道：“老赵，你真不知道，李家姑娘病了，是肺动脉高压”。

老赵说：“我听过高血压，还真没听说过肺动脉高压，这是啥病，让嘴唇都变色了？快讲讲”。

 啥是肺动脉高压，听老张慢慢讲来。

什么是肺动脉高压？   

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是一种严重的循环系统疾病，是由多种异源性疾病和不同的发病机制所引起的肺血管结构和（或）功能的改变。这些改变导致肺血管阻力增加和肺动脉压力升高，升高的肺动脉压力会增加右心室的负担，因为右心室是负责将血液泵入肺部的泵。长期的高负荷使得右心室逐渐肥厚、扩张，最终可能发展为右心衰竭、甚至死亡。当肺动脉压力异常升高时，肺部的血液流动受阻，使得氧气的交换效率降低，血液中的氧气含量不足，引发嘴唇、指甲等部位呈现出蓝色或紫色的紫绀现象，也就是我们所说的“蓝嘴唇”。老李家姑娘就是这样的。

老赵说：“对不起老张，我不知道原因，我道歉，那这个病咋治啊？”

肺动脉高压的分类

1.动脉型肺动脉高压（PAH）;

2左心疾病所致PH;

3.肺病/低氧所致PH；

4.慢性血栓栓塞性PH（CTEPH ）;

5.机制未明/多因素所致PH。

肺动脉高压的药物治疗

肺动脉高压的治疗，包括基础治疗和靶向药物治疗。今天就重点讲讲靶向药物治疗。

话说自1995年依前列醇钠在美国上市后拉开PAH靶向治疗的帷幕。没有靶向药物前，患者的中位生存期平均2.8年，5年生存率仅为34%，在靶向药物上市后，例如日本的强化三联治疗，其5年生存率提高到了96%，10年生存期为78%。

目前上市的靶向药物，适应症大部分针对的是第一大类是动脉型肺动脉高压（PAH），其他类型的肺动脉高压，需要治疗病因的情况下，再用靶向药物治疗。

如果说肺动脉高压是一个江湖，那目前从三条通路治疗肺动脉高压的的靶向药物，就是三大门派。

第一大门派：前列环素通路的药物

出场大侠：依前列醇、贝前列素钠片、曲前列尼尔、司来帕格。

请各位大侠自报家门：

①依前列醇：我是第一个人工合成的前列环素类似物，半衰期短（3~5 min），需要持续深静脉注射给药。

②贝前列素，我是首个化学性质稳定的口服前列环素类似物，目前已在韩国和日本获得治疗PAH适应证。

③曲前列尼尔：我在室温下化学性质稳定，半衰期长（2~4 h），与依前列醇具有相似的药理学性质。

④司来帕格：我是一种长效的口服前列环素受体激动剂。

第二大门派：一氧化氮通路的药物

出场大侠：PDE-5抑制剂（西地那非、他达拉非、伐地那非）、SGC（鸟苷酸环化酶）激动剂利奥西呱。

请各位大侠自报家门：

①西地那非，我是首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂，多项随机对照试验证实了其治疗PAH的有效性和安全性。具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。
  ②他达拉非，我是目前上市的5型磷酸二酯酶抑制剂中唯一的长效制剂。他达拉非的不良反应与西地那非相似。
  ③伐地那非，我是一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，伐地那非的不良反应与西地那非类似。

④利奥西呱，我是种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可单独或与NO协同提高血浆中环磷酸腺苷（cGMP）水平。我是目前唯一具备PAH 和CTEPH 双适应证的靶向药物。
第三大门派：内皮素受体拮抗剂

出场大侠：波生坦、安立生坦、马昔腾坦。

请各位大侠自报家门：

①波生坦，我是双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。治疗期间应监测肝功能和血常规，尤其是治疗开始时的前3~6个月。
  ②安立生坦，我是高选择性内皮素A受体拮抗剂。服用安立生坦无需常规监测肝功能。
  ③马昔腾坦，我是新型组织靶向性并具有高度亲脂性的双重内皮素受体拮抗剂。严重不良反应为贫血，需严密监测血常规，无需常规监测肝功能。

且看这三大门派怎样相互协作，共同对抗肺动脉高压？

肺动脉高压病因复杂，所以需要靶向药物强强联合，才能打败肺动脉高压这个敌人，可惜目前这些靶向药物只能限制这个敌人自由行动，还不能彻底击毙它（目前的药物，只能让患者处于低危状态，不能完全治愈）。

现在指南推荐无心肺综合征的肺动脉高压患者，建议起始就联合用药，根据《2022 ESC&ERS肺动脉高压诊疗指南》和《中国肺动脉高压诊治临床路径》

 ①对于无心肺合并症，且初始评估为低危/中危的PAH病友，推荐采用内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶激动剂双联治疗；

 ②对于无心肺合并症，且初始评估为高危的PAH病友，推荐内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶激动剂+前列环素类似物/前列环素受体激动剂三联治疗。

 ③随访期间，若维持低危状态，则维持现有联合治疗方案即可；若进展为中危/高危状态，则推荐升级为包含前列环素类似物/前列环素受体激动剂在内的三联治疗方案。

目前，常见的联合治疗方案包括

A、内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂双联,如：

①波生坦+西地那非

②安立生坦+他达拉非

③马昔腾坦+他达拉非

B、内皮素受体拮抗剂+可溶性鸟苷酸环化酶激动剂双联，如：

①波生坦+利奥西呱

②马昔腾坦+利奥西呱

C、内皮素受体阻滞剂/5型磷酸二酯酶抑制剂+前列环素受体激动剂双联，如：

①马昔腾坦+司来帕格

②波生坦+司来帕格

③他达拉非+司来帕格

D、内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂+前列环素类似物/前列环素受体激动剂三联，如：

①波生坦+西地那非+伊洛前列素

②安立生坦+他达拉非+皮下曲前列尼

③马昔腾坦+他达拉非+司来帕格。

其实简单来讲就是：

1.近亲不能结婚，即同类药物不联用，比如安立生坦和波生坦同类不联用。

2. 三代以内不能结婚，比如非类（西地那非、他达拉非、伐地那非）不能和利奥西呱联用。

3.大boss关键时候总会出场的，比如中高危患者必须用静脉用前列环素类似物。

4.三个臭皮匠顶个诸葛亮，平时还是要多药联合的。

各大门派究竟谁更厉害，仁者见仁，智者见者，纷争还在进行中。

长江后浪推前浪，激活素通路的药物已经在路上，希望肺动脉高压能彻底被治愈……

供稿 药学部 张红艳

审稿 朱贺变